推翻“沉默受体”认知 炎症靶向药有了新方向
中南大学湘雅二医院教授吴海竞团队联合中国医学科学院皮肤病医院教授陆前进团队、浙江大学教授张岩团队及四川大学教授邵振华团队，系统揭示补体受体C5aR2配体识别、非典型信号转导的分子机制，并开发出高选择性靶向激动剂，为炎症相关疾病诊疗提供全新理论基础与工具分子。相关成果近日发表于《细胞研究》（Cell Research），吴海竞为论文共同通讯作者，湘雅二医院博士生周素清为论文共同第一作者。
补体系统是人体固有免疫核心组分，C5a作为强效促炎介质，可通过C5aR1、C5aR2两类受体调控炎症。现有研究多聚焦C5aR1通路，证实其参与脓毒症、红斑狼疮、血管炎、肾纤维化等多种疾病损伤；而C5aR2的分子作用、信号特征长期存在争议，是补体免疫领域亟待破解的关键科学问题。
该研究利用高分辨率冷冻电镜解析C5aR2复合物三维结构，明确其区别于经典G蛋白偶联受体、依赖β-arrestin通路的独特信号模式，对比阐明C5aR2与C5aR1在构象、配体结合、信号偶联上的核心差异，从分子层面解释二者信号偏向性的内在机理。
在此基础上，团队通过结构指导的理性设计得到高选择性C5aR2完全激动剂ZQ105。借助该特异性工具分子，研究证实激活C5aR2可调控中性粒细胞炎症活化，改变细胞表面功能分子表达，促进炎症因子分泌，并参与细胞内吞与溶酶体系统重塑，推翻了以往将C5aR2视作“沉默受体”的认知，证实其可独立放大炎症反应、重塑免疫细胞功能。
据介绍，系统性红斑狼疮、自身免疫皮肤病、脓毒症、肾纤维化等疾病均存在补体过度激活、中性粒细胞异常浸润损伤，该成果厘清了C5aR2在炎症进程中的作用机制，同时提供特异性靶向工具，为研发C5aR2靶向药物、双受体联合干预方案开辟新路径。
相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41422-026-01273-1
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