郁金泰：治疗帕金森病我们只完成了“从0到1”
近日，由中国科学院、中国工程院主办，中国科学院学部工作局、中国科学报社承办，中国科学院院士和中国工程院院士投票评选的2025年中国十大科技进展新闻、世界十大科技进展新闻在北京揭晓。
郁金泰其中，“‘从0到1’发现帕金森病原始创新靶点和候选新药”入选中国十大科技进展新闻。
这一殊荣的获得者——复旦大学教授郁金泰团队、袁鹏团队联合中国科学院生物与化学交叉中心刘聪团队，在国际上首次揭示功能未知基因FAM171A2是促进帕金森病发生发展的关键分子，并筛选出具有潜在治疗价值的小分子化合物，为延缓疾病进展带来新希望。
寻找全新“对因”干预策略
帕金森病（Parkinsons disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二常见的神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍疾病，其临床表现既包括震颤、肌强直、动作迟缓和姿势平衡障碍等运动症状，也涵盖睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知障碍和精神障碍等非运动症状，随着病程逐渐进展，患者的生活质量受到严重影响。
在当前中国人口老龄化的社会背景下，帕金森病的发病率和患病率持续升高，带来了严重的社会负担和医疗负担。上海交通大学医学院教授王刚等人于《神经病学与神经康复学杂志》发表的《中国帕金森病报告2025》显示，根据测算，目前中国至少有412万例帕金森病患者，其发病率高于全球平均水平。
“导致帕金森病的‘罪魁祸首’，是病理性α-突触核蛋白。”郁金泰指出。
郁金泰介绍，正常的α-突触核蛋白（α-syn）以单体形式存在，在病理条件下则会发生错误折叠，聚集形成纤维，导致神经元变性死亡，这些致病蛋白像“种子”一样播散，入侵邻近正常神经元，从一个脑区播散到另一个脑区，进一步诱导更多脑区α-突触核蛋白聚集和神经元的变性死亡。当致病蛋白传播到中脑的黑质区域时，可导致多巴胺能神经元死亡，从而出现运动症状。当致病蛋白传播到大脑皮层时，则会出现认知障碍症状。
然而，目前帕金森病的临床治疗，以多巴类药物或脑深部电刺激等对症治疗手段为主，仅能暂时缓解疾病症状，无法延缓病程进展。“过去20年，直接靶向α-突触核蛋白各种病理形式的临床试验几乎均以失败告终。因此，寻找全新‘对因’干预策略刻不容缓。”郁金泰说。
那么，“阻断α-突触核蛋白传播过程”而非“直接抑制α-突触核蛋白”，是否可行？
郁金泰表示，既往研究表明，神经元表面可能存在调控病理性α-突触核蛋白传播的关键分子，但仍未被发现。如果能明确介导α-突触核蛋白传播的膜受体，可为帕金森病提供全新干预策略。
使用创新生物医学研究范式
这个调控α-突触核蛋白跨神经元传播的关健膜受体，究竟是什么？
郁金泰介绍，长期以来，帕金森病研究多采用“假说驱动”范式：先提出科学假说，通过基础实验验证，再进行临床转化。这一模式虽成效显著，但存在依赖原有知识体系、转化成功率低等局限。
近年来，随着生物医药大数据和AI算法的发展，一种新的“数据驱动”研究范式正在兴起。该范式以真实世界的临床大数据为起点，借助AI进行高通量分析，直接围绕临床问题挖掘潜在线索，再通过实验验证与机制解析，实现从“临床中来，到临床中去”的高效转化。其最大优势在于摆脱了对既有理论的依赖，有利于发现颠覆性的原始创新靶点。
正是在这一新范式的指引下，郁金泰团队依托大规模人群队列与生物样本库，融合AI、生物医药大数据与多学科交叉方法，最终在数万个基因中找到了“嫌疑最大”的目标靶点——FAM171A2。
研究有了突破，团队又趁热打铁，继续寻找能够干预靶点、阻断病理性α-突触核蛋白传播的小分子药物，最终在7000余种小分子中成功找到了一种小分子化合物——bemcentinib，并通过体外和体内试验，证实其可有效抑制FAM171A2和病理性α-突触核蛋白结合。
在寻找小分子的过程中，郁金泰团队同样采用了AI辅助手段。“我们根据AI预测出的蛋白结构，看哪些小分子能够与FAM171A2结合，把结合力最高的前几位小分子作为候选干预分子，再通过体外实验和疾病模型验证其能否起到阻断作用，非常高效。”
郁金泰表示，“把这件事做成”，离不开多学科交叉融合的创新研究团队的支持。
传统科研模式多以“一位导师带领一名学生、聚焦单一学科方向”为主，而这项关于帕金森病关键靶点的研究，则是多学科协同的集中体现。团队成员来自神经科学、放射学、生物信息、数学、基因治疗、药学、免疫学等领域。从建设社区和临床队列、运用AI挖掘数据，到解析体内外分子机制，再到药物研发与临床转化，团队成员各自贡献出不可或缺的力量。
完成了“从0到1”之后
2025年2月21日，这项历时五年的研究成果发表于《科学》（Science）杂志。《科学》杂志审稿人评价其为“帕金森病领域圣杯性的研究工作”。
“2025年中国十大科技进展新闻揭晓视频”指出，该发现有望在疾病的临床前期、前驱期和临床期，通过靶向抑制原创新靶点FAM171A2，阻断病理性α-突触核蛋白传播，从而延缓帕金森病进展。作为目前“临床期改善运动症状的补充多巴胺治疗”和“临床晚期用脑起搏器的神经调控治疗”的补充，这一发现有利于“构建更完善的帕金森病标本兼治的治疗新体系”。
“我们目前的工作只是完成了从0到1，距离实现从1到10、从10到100还有很长的路要走。”郁金泰说。
锁定关键靶点FAM171A2后，团队正围绕该靶点，开发更高效的小分子和抗体药物，相关研究已取得积极进展。此外，“正如PD-1之于肿瘤治疗，这一靶点不仅有望用于帕金森病，还可能适用于其他疾病。”郁金泰说，一些前期数据也为此提供了有力支持。
“从‘无人相信’到‘获得认可’是原创研究最难的一步。值得欣慰的是，已有跨国药企开始关注并介入合作。”郁金泰说，“我们将继续加快步伐，力争‘一步领先、步步领先’。”
他还表示，随着中国人口老龄化的加剧，帕金森病、阿尔茨海默病等神经系统退行性疾病正严重影响老年人群的健康。“我们希望通过已建立的大规模人群队列和‘数据驱动+AI+多学科交叉’的新研究范式，持续挖掘更多精准靶点，让这些重大老年疾病变得可防、可诊、可治。”
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