从"绝症判决"到“带瘤生存”十年：如何推动肺癌罕见靶点规范化诊治？
21世纪经济报道记者季媛媛 上海报道
肺癌是中国发病率和死亡率第一的恶性肿瘤，《2022年中国恶性肿瘤疾病负担情况》预估，根据国家癌症中心发布的数据，2022年我国新发肺癌病例数约为106.06万，占所有恶性肿瘤新发病例的22.0%，而因肺癌死亡的人数为73.33万，占所有恶性肿瘤死亡病例的28.5%。尽管少见、罕见靶点的发生率相对较低，但患者数量仍不容忽视。
随着基因检测技术和肺癌精准治疗的不断进步，ALK融合或ROS1融合阳性等少见、罕见靶点的患者，在接受合适的治疗方案后，迎来了更多生存的希望。因此，加强临床医生对这些靶点的认识，同时推动医疗资源有序下沉，推动更全面、及时、精准的肺癌诊疗实践至关重要。
同济大学附属东方医院肿瘤科主任周彩存教授对21世纪经济报道记者表示，对于那些罕见的靶点，一旦发现并通过规范的靶向治疗，患者的生存期可以显著延长，达到八年、九年甚至超过十年，使得肺癌转变为一种慢性疾病。即便对于那些没有明确靶点的患者，结合免疫治疗和化疗，研究数据显示五年生存率也能达到约30%。因此，肺癌并不等同于死亡，通过精准的治疗策略，患者有很大的机会实现长期生存，甚至将疾病转化为慢性病。
“一定要遵循科学和精准的治疗原则，必须进行的检查和检测一定要完成，合适的靶向药物也应适时使用。切勿拖延，等到病情严重时再采取措施，那样效果会大打折扣。”周彩存教授强调，对于有靶点的患者，应使用靶向药物治疗；对于无法使用靶向药物的患者，也应考虑结合免疫治疗和化疗。
罕见靶点认知亟待提升
《中国ROS1融合阳性非小细胞肺癌诊疗现状白皮书》（以下简称《白皮书》）显示，肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer， NSCLC）占比在 80%～85%。在中国，肺癌不仅是最为常见的癌症，国家癌症中心数据（NCC）定期报告中显示 2022 年肺癌已经成为中国的首要恶性肿瘤，也是引起男性女性癌症相关死亡的首要原因，并且我国肺癌负担日益加重。
在中国患者中，c-ros 癌基因 1（C-ros oncogene 1， ROS1）融合的阳性率约为 2%，且大多数患者确诊时已处于疾病的晚期阶段。
随着分子医学的进展和靶向药物的不断涌现，NSCLC 的治疗已由化疗为主进入到个体化分子靶向治疗的时代。目前美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的临床应用的分子靶向治疗主要针对表皮生长因子（Epidermal growth factor receptor， EGFR）突变、间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase， ALK）融合和 ROS1 融合、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物 B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1， BRAF）突变等，其中 ROS1 基因融合已是 NSCLC 中重要的靶点之一。
而目前ROS1融合阳性非小细胞肺癌患者在诊疗全流程中面临的挑战涵盖诊断、治疗以及长期管理等各个关键环节。一方面，患者实际接受基因检测的比例显著低于临床医生的推荐，同时，不同地区的医生对基因检测的认知差异也影响了患者的确诊时机。在治疗方案选择上，ROS1融合阳性的非小细胞肺癌患者在二线治疗中仍主要依赖化疗，而靶向治疗的采用比例仍有待提高。另一方面，异地就医、长期治疗带来的经济负担，也是这一群体患者在长期管理中遇到的普遍困境。
周彩存教授对21世纪经济报道记者指出，首先，包括ROS1在内的罕见靶点检测率尚未达到理想水平，这主要是由于公众对这类罕见疾病的认知尚浅，对于发病率仅介于1%至2%之间的现实，未能给予充分的关注与重视；其次，ROS1检测对样本的要求较高，而EGFR检测相对简单。部分医生在活检操作过程中的精确度有所欠缺，进而影响了样本的质量，使之无法达到检测标准，这构成了我们所面临的第二项挑战。
“此外，目前的检测费用需要患者自费，经济负担成为一个重大障碍。因此，许多医生在检测主要靶点（如EGFR、ALK）时会有所侧重，而对于罕见或少见靶点则可能选择不进行检测。”周彩存教授指出，鉴于单独检测ROS1等罕见突变的成本较高，建议采用多基因检测方法，一次性找出所有可能的驱动基因突变，这样既能降低成本，又能提高检测效率。
这也意味着，提升疾病认知、确立检测标准、加快检测速度，是社会各界需要努力的方向。“对于大多数患者而言，一旦找到靶点，他们通常愿意接受靶向治疗。然而，目前仍有一些患者在一线治疗中未使用靶向药物，原因在于检测过程耗时，结果并非立即可得，可能需要等待2至3周甚至一个月。鉴于检测周期相对较长，患者往往难以承受长时间的等待，因此可能会倾向于选择化疗作为暂时的替代治疗方案。目前，提高检测手段和效率，缩短检测结果的出具时间至关重要。”周彩存教授强调。
推动肿瘤诊疗同质化
《白皮书》显示，基因检测方面，临床常用的 ROS1 融合检测方法有荧光原位杂交（Fuorescence insitu hybridization，FISH）、免疫组织化学（Immuno-histochemistry，IHC）、逆转录聚合酶链反应（Reverse transcription-polymerase chain reaction，RT⁃PCR）以及新兴起的二代测序（Next-generation sequencing，NGS），这些方法各有其独特的优势和局限性，专业指南通常推荐如多基因同时检测的PCR技术或NGS。
在治疗决策方面，国内外指南推荐一线使用靶向治疗。对于IV期非小细胞肺癌患者，CSCO指南推荐了针对EGFR、ALK或ROS1突变的靶向药物治疗方案。
尽管 ROS1 抑制剂在临床实践中的应用取得了一定进展，但在中国，关于ROS1融合阳性NSCLC患者的实际诊疗现状依然不明确，特别是在克唑替尼治疗后疾病进展时，治疗方案的选择上的数据较为有限。此外，针对中国人群的回顾性研究和系统综述较少，缺乏系统性的地区数据。尤其是不同地域范围内 ROS1 融合阳性 NSCLC 的检测、诊断、治疗现状和未被满足的治疗需求。
近年来，恶性肿瘤在我国的发病率逐年上升，已成为威胁人民健康的重大疾病之一。由于肿瘤诊疗水平及医疗资源还存在着一定区域差异，提高县域医院肿瘤诊疗能力，加强质量控制成为当前的重要任务。
根据国家卫健委办公厅印发的《“千县工程” 县医院综合能力提升工作方案（2021—2025年）》，到2025年，全国至少 1000 家县医院要达到三级医院医疗服务能力水平，发挥县域医疗中心作用，为实现一般疾病在市县解决的目标打下坚实基础。“千县工程”的重点任务之一，就是依托县医院建设临床服务“五大中心”，而肿瘤防治中心建设位列其中。
规范化、标准化和同质化是国家医疗质量控制体系建设的基本要求，也是我国肿瘤诊疗质量管理的迫切需求。周彩存教授指出，在基层，我国临床医生在继续教育方面取得了显著进展，例如，不少专家学者会深入地级市和县级医院开展教育工作。对于那些地理位置偏远、不便出行的地区，也会邀请知名专家进行线上交流，并将国际专家纳入线上沟通网络。
“我们致力于将肺癌检测相关的检查技能传授给县级医院的医生们，也会定期深入基层，并欢迎基层医生到上级医院进行短期访问学习，通常只需三到五天，他们便能迅速掌握并熟练运用这一新技能于临床实践中。”周彩存教授指出，例如，CT引导下的肺穿刺、机器人引导下的肺穿刺、气管镜检查和超声内窥镜检查等技能，一旦学会，医生们便能立即在自己的工作中应用，从而提高基层医生的临床操作能力和标本采集质量，最终提升检测结果的准确性。
此外，检测平台的建设也是当前面临的一大挑战。假设一家新医院一年能够接诊500名肺癌患者，每月需处理数十名病人，因此，构建一个高效的检测平台变得至关重要。“我们必须找到解决这一问题的办法，比如如何集中资源进行检测，在地级市或省级范围内建立检测平台，并提高检测速度。这是我们努力的方向，尽管这是一项艰巨的任务，需要厂家、企业与政府的共同努力才能实现。”周彩存教授说。
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