科研人员发现尿路颗粒物清除新机制 防止结石，肾脏里有群“清道夫”
如果体检时发现体内有肾结晶或肾结石，人们的第一反应是要多喝水。按照常规认知，尿路里的颗粒物全靠流动的尿液才能带走。然而，最新研究表明，尿液冲刷并不是清除尿路颗粒物的唯一机制。
近日，浙江大学医学院沈啸课题组和转化医学院史鹏课题组联合在国际学术期刊《免疫》发表的论文中称，他们发现在小鼠的肾脏里存在着一群尿路“清道夫”：大量巨噬细胞包绕在小鼠肾小管的管壁，探测尿液成分和吞噬颗粒物；遇到难清理降解的颗粒物，它们还会穿过管壁，将颗粒物“押送”着排出肾脏，避免颗粒物沉积，维护尿路通畅。由于小鼠与人类在肾脏生理结构和功能方面基本相似，因此，这一发现也为临床上防治肾结石带来新的启发。
发现长期驻留在肾脏的特殊巨噬细胞
肾脏是脊椎动物重要的排泄器官之一。肾脏中的肾小球作为血液过滤器负责滤去代谢废物，肾小管逐级将原尿中的有用物质和99%的水分再重吸收回体内，留下高度浓缩的尿液进入肾盂形成终尿。
沈啸介绍，肾脏由外层的皮质和内层的髓质组成。肾髓质中的肾小管是肾结石形成的主要区域。肾小管管道内高度浓缩的尿液里含有的固体颗粒物，如析出的盐性晶体、脱落的肾小管上皮细胞等，都有可能沉积下来。如果将肾小管理解为身体的一段“下水道”，那么其也有淤垢沉积发生堵塞的风险。过去几十年间，大量的科学研究仅关注到肾脏中沉积物产生的机制，鲜有研究关注沉积的颗粒物是如何被清理的。
一次偶然的实验，让联合团队成员、浙江大学博士生何建和朱茜注意到在正常小鼠肾髓质内分布着大量的单个核吞噬细胞。通过一系列鉴定，联合团队确认这是一群长期驻留在肾脏的巨噬细胞。何建介绍，巨噬细胞是一类天然免疫细胞，它们的使命是清理体内的“危险分子”。
为了探究它们的具体功能，联合团队进行了一系列实验并得到了许多意外的发现。首先是这群巨噬细胞的外形。静态的细胞3D染色照片显示，肾髓质区域的巨噬细胞会伸出许多长长的伪足，包绕在肾小管外侧。而典型的巨噬细胞大多是圆滚滚的身材，外加零星的、短粗的伪足。
其次是这群巨噬细胞有着独特的“穿管”行为。联合团队发现这些巨噬细胞的伪足并不是简单包绕在肾小管周围，而是部分嵌入管壁，伸入到管腔。且它们直接穿越了胞体，而不是从细胞间的缝隙钻过。研究人员称，之前有学术期刊报道过巨噬细胞可以穿过小肠壁，但它们是通过细胞之间的缝隙进入肠道内。巨噬细胞这一直接穿越上皮细胞胞体的行为还是首次被发现。
为肾结石预防和治疗提供新思路
联合团队拍摄了一段影像，记录下了这群巨噬细胞的伪足在肾小管内外像八爪鱼腕足一样伸缩的画面。沈啸说，它们像是在不断从管腔中探测尿液成分。直到在巨噬细胞的“肚子”里发现原本在肾小管里的颗粒物，研究团队才最终确认这群巨噬细胞的使命是清理肾小管内的颗粒物。
研究过程中，研究人员给小鼠腹腔注射了草酸钠，随后草酸根离子随血液循环进入了小鼠肾脏。经过过滤和水分重吸收，草酸钙在肾小管高度浓缩的尿液里析出、沉淀。与此同时，肾髓质的巨噬细胞进入了活跃期。部分巨噬细胞穿过了肾小管上皮，又变回了圆滚滚的样子。它们“肚子”里装着采自肾小管的颗粒物一起进入尿液，最终被小鼠排出体外。
沈啸表示，免疫细胞的跨上皮移动现象主要出现在体内有炎症的情况下。但在这项研究中，巨噬细胞所有的细胞行为都是在健康的小鼠体内发生的。肾髓质的巨噬细胞不断地伸出伪足对尿液进行采样，并且还能跨越上皮进入肾小管内协助颗粒物的排泄。这是正常机体的一个常态化运转过程。
研究团队还首次构建了特异性去除肾脏巨噬细胞的小鼠模型。“经过草酸钠的刺激，巨噬细胞缺乏的小鼠肾脏内，肾结石量比正常小鼠增加了7至8倍。”沈啸介绍。
在正常饮食喂饲下，遗传性和药理性缺乏肾脏巨噬细胞的小鼠都出现了肾小管沉淀物淤积的情况。这些淤积物包括蛋白、脂肪和矿物晶体，并且严重程度随着小鼠年龄增长而增加，这样的沉淀物淤积在同龄的正常小鼠体内则很少见。
沈啸表示，此次研究发现，除了已知的尿液冲刷清除颗粒物这一物理机制外，尿路的畅通还依赖于更为精妙的细胞机制，巨噬细胞的清理作用是肾脏维持稳态的一道防线。他表示，这项研究不仅首次揭示了尿路里存在“清道夫”，阐明了其清除肾小管内颗粒物从而避免尿路堵塞的细胞机制，还有望为肾结石等疾病提供新的预防和治疗方案。或许未来可以寻找特殊的药物分子，靶向增加肾髓质巨噬细胞的伪足跨管行为以及巨噬细胞向管内的迁移行为，从而提升对肾小管内颗粒物的清除效率。
如果体检时发现体内有肾结晶或肾结石，人们的第一反应是要多喝水。按照常规认知，尿路里的颗粒物全靠流动的尿液才能带走。然而，最新研究表明，尿液冲刷并不是清除尿路颗粒物的唯一机制。
近日，浙江大学医学院沈啸课题组和转化医学院史鹏课题组联合在国际学术期刊《免疫》发表的论文中称，他们发现在小鼠的肾脏里存在着一群尿路“清道夫”：大量巨噬细胞包绕在小鼠肾小管的管壁，探测尿液成分和吞噬颗粒物；遇到难清理降解的颗粒物，它们还会穿过管壁，将颗粒物“押送”着排出肾脏，避免颗粒物沉积，维护尿路通畅。由于小鼠与人类在肾脏生理结构和功能方面基本相似，因此，这一发现也为临床上防治肾结石带来新的启发。
发现长期驻留在肾脏的特殊巨噬细胞
肾脏是脊椎动物重要的排泄器官之一。肾脏中的肾小球作为血液过滤器负责滤去代谢废物，肾小管逐级将原尿中的有用物质和99%的水分再重吸收回体内，留下高度浓缩的尿液进入肾盂形成终尿。
沈啸介绍，肾脏由外层的皮质和内层的髓质组成。肾髓质中的肾小管是肾结石形成的主要区域。肾小管管道内高度浓缩的尿液里含有的固体颗粒物，如析出的盐性晶体、脱落的肾小管上皮细胞等，都有可能沉积下来。如果将肾小管理解为身体的一段“下水道”，那么其也有淤垢沉积发生堵塞的风险。过去几十年间，大量的科学研究仅关注到肾脏中沉积物产生的机制，鲜有研究关注沉积的颗粒物是如何被清理的。
一次偶然的实验，让联合团队成员、浙江大学博士生何建和朱茜注意到在正常小鼠肾髓质内分布着大量的单个核吞噬细胞。通过一系列鉴定，联合团队确认这是一群长期驻留在肾脏的巨噬细胞。何建介绍，巨噬细胞是一类天然免疫细胞，它们的使命是清理体内的“危险分子”。
为了探究它们的具体功能，联合团队进行了一系列实验并得到了许多意外的发现。首先是这群巨噬细胞的外形。静态的细胞3D染色照片显示，肾髓质区域的巨噬细胞会伸出许多长长的伪足，包绕在肾小管外侧。而典型的巨噬细胞大多是圆滚滚的身材，外加零星的、短粗的伪足。
其次是这群巨噬细胞有着独特的“穿管”行为。联合团队发现这些巨噬细胞的伪足并不是简单包绕在肾小管周围，而是部分嵌入管壁，伸入到管腔。且它们直接穿越了胞体，而不是从细胞间的缝隙钻过。研究人员称，之前有学术期刊报道过巨噬细胞可以穿过小肠壁，但它们是通过细胞之间的缝隙进入肠道内。巨噬细胞这一直接穿越上皮细胞胞体的行为还是首次被发现。
为肾结石预防和治疗提供新思路
联合团队拍摄了一段影像，记录下了这群巨噬细胞的伪足在肾小管内外像八爪鱼腕足一样伸缩的画面。沈啸说，它们像是在不断从管腔中探测尿液成分。直到在巨噬细胞的“肚子”里发现原本在肾小管里的颗粒物，研究团队才最终确认这群巨噬细胞的使命是清理肾小管内的颗粒物。
研究过程中，研究人员给小鼠腹腔注射了草酸钠，随后草酸根离子随血液循环进入了小鼠肾脏。经过过滤和水分重吸收，草酸钙在肾小管高度浓缩的尿液里析出、沉淀。与此同时，肾髓质的巨噬细胞进入了活跃期。部分巨噬细胞穿过了肾小管上皮，又变回了圆滚滚的样子。它们“肚子”里装着采自肾小管的颗粒物一起进入尿液，最终被小鼠排出体外。
沈啸表示，免疫细胞的跨上皮移动现象主要出现在体内有炎症的情况下。但在这项研究中，巨噬细胞所有的细胞行为都是在健康的小鼠体内发生的。肾髓质的巨噬细胞不断地伸出伪足对尿液进行采样，并且还能跨越上皮进入肾小管内协助颗粒物的排泄。这是正常机体的一个常态化运转过程。
研究团队还首次构建了特异性去除肾脏巨噬细胞的小鼠模型。“经过草酸钠的刺激，巨噬细胞缺乏的小鼠肾脏内，肾结石量比正常小鼠增加了7至8倍。”沈啸介绍。
在正常饮食喂饲下，遗传性和药理性缺乏肾脏巨噬细胞的小鼠都出现了肾小管沉淀物淤积的情况。这些淤积物包括蛋白、脂肪和矿物晶体，并且严重程度随着小鼠年龄增长而增加，这样的沉淀物淤积在同龄的正常小鼠体内则很少见。
沈啸表示，此次研究发现，除了已知的尿液冲刷清除颗粒物这一物理机制外，尿路的畅通还依赖于更为精妙的细胞机制，巨噬细胞的清理作用是肾脏维持稳态的一道防线。他表示，这项研究不仅首次揭示了尿路里存在“清道夫”，阐明了其清除肾小管内颗粒物从而避免尿路堵塞的细胞机制，还有望为肾结石等疾病提供新的预防和治疗方案。或许未来可以寻找特殊的药物分子，靶向增加肾髓质巨噬细胞的伪足跨管行为以及巨噬细胞向管内的迁移行为，从而提升对肾小管内颗粒物的清除效率。
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