研究破解耳蜗听觉毛细胞发育“基因密码”
1月31日，中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心刘志勇研究组在《科学》（Science）上在线发表了题为Casz1 is required for both inner hair cell fate stabilization and outer hair cell survival的研究论文。该研究报道了锌指转录因子Casz1在听觉毛细胞命运稳定与生存维持中的双重作用，解析了Casz1发挥功能的分子机制，为研究基因操纵修复听觉损伤提供了新的思路和靶点。
哺乳动物的声音感知依赖于耳蜗中的内毛细胞和外毛细胞两类听觉毛细胞。它们顶部均具有纤毛结构，声音振动使纤毛发生偏转并激活外毛细胞和内毛细胞。其中，外毛细胞通过改变其细胞长度以发挥声音放大器的作用；内毛细胞则是主要的声音感受细胞，与螺旋神经节形成突触连接。全球约有1/5人群受到不同程度听力损伤，遗传突变、噪音和耳毒性药物等导致的听觉毛细胞死亡是感音性耳聋的重要因素之一。然而，哺乳类动物不具备再生修复听觉毛细胞的能力。因此，研究外毛细胞和内毛细胞命运决定和维持存活的分子机制，对帮助耳聋患者恢复听觉功能具有重要的临床意义。
近年来的研究发现，Tbx2是内毛细胞命运决定、分化和命运维持的关键转录因子，而Insm1和Ikzf2对于外毛细胞的命运维持、存活和功能至关重要。当前，耳蜗前体细胞最终如何发育为外毛细胞和内毛细胞的精确基因调控网络尚不清楚。该团队分析了外毛细胞和内毛细胞的显著差异表达基因，发现了物种间保守的锌指转录因子Casz1。Casz1在胚胎晚期至成年内毛细胞中一直高表达，却只在胚胎晚期和幼年期外毛细胞中瞬时表达。
该研究通过分析条件性Casz1敲除小鼠发现，在胚胎期缺失Casz1后，内毛细胞可以正常产生，但其细胞命运状态变得不稳定，开始表达外毛细胞基因并逐步下调内毛细胞基因，完成内毛细胞向外毛细胞的命运转变，产生一类外毛细胞样细胞。同时，研究显示，出生后条件性敲除Casz1，内毛细胞发育不受影响或影响甚微。这表明，Casz1的核心作用在于胚胎阶段，如同“守护者”一般，确保内毛细胞命运不偏离轨道，防止其转变为外毛细胞。在外毛细胞中，Casz1的主要任务是维持内毛细胞存活，发挥着不同作用。尽管失去Casz1的外毛细胞能够完成早期发育，但随着小鼠成长至成年，这些细胞开始死亡。由于外毛细胞和内毛细胞异常，条件性Casz1敲除小鼠表现出严重的听力障碍。
为探讨Casz1调控听觉毛细胞发育的分子机制，该研究借助全长单细胞转录组分析技术，解析缺失Casz1后外毛细胞和内毛细胞的基因表达变化。进一步，研究通过遗传学回补实验确认转录因子Gata3是Casz1的重要下游效应分子。研究显示，Gata3在Casz1-/-内毛细胞中显著下降，在Casz1-/-小鼠中回补Gata3, 可抑制Casz1-/-内毛细胞的异常和缓解外毛细胞的死亡表型，实现Casz1-/-小鼠听觉功能的部分恢复。
研究发现，Tbx2在内毛细胞分化中发挥重要作用，而Insm1在外毛细胞分化早期发挥作用。因此，研究通过小鼠体内遗传学实验证明，Tbx2对Casz1发挥上位调控作用，过表达Tbx2能够彻底阻止Casz1-/-内毛细胞向外毛细胞转分化。进而，研究表明，Casz1-/-内毛细胞向外毛细胞转变的过程不依赖于Insm1，提示Casz1敲除介导的内毛细胞向外毛细胞的转分化过程不一定完全重复外毛细胞正常的发育轨迹。
该团队通过单细胞转录组、电生理记录、电镜、细胞功能分析和小鼠遗传学模型等技术，首次解析了Casz1在听觉毛细胞中的双重作用，揭示了Tbx2-Casz1-Gata3转录调控通路参与早期内毛细胞的命运稳定，发现了Casz1在纤毛发育和外毛细胞存活中重要作用。这一成果为基础听觉科学研究领域增添了重要一环，为未来促进听觉毛细胞再生与纤毛功能恢复提供了潜在基因靶点，有望推动听觉毛细胞损伤基因治疗领域的发展，为听力障碍患者带来治疗新思路。
研究工作得到科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院及上海市的支持。
论文链接
耳蜗听觉上皮柯蒂式器及纤毛结构
Casz1在耳蜗听觉毛细胞发育中的表达特征及功能
耳蜗听觉毛细胞发育的基因调控机制示意图
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