研究揭示肠道菌小RNA通过调控唾液酸代谢促进定植的新机制
1月11日，中国科学院上海免疫与感染研究所研究员晁彦杰团队在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，发表了题为An RNase III-processed sRNA coordinates sialic acid metabolism of Salmonella enterica during gut colonization的研究论文。该研究揭示了肠道沙门氏菌如何通过非编码小RNA在转录后水平协调N-乙酰神经氨酸代谢过程中不同氨基糖操纵子转录产物的机制。
唾液酸是一类以九碳糖神经氨酸为基本结构的衍生物。生命体中常见的唾液酸为N-乙酰神经氨酸，富集于哺乳动物上皮细胞表面。它是较多病毒入侵的受体，也是肠道病原菌如鼠伤寒沙门氏菌的重要碳源。细菌在代谢利用N-乙酰神经氨酸的过程中，产生如N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰甘露糖胺等氨基糖类衍生物，进而作为单糖单元参与合成细胞壁或荚膜多糖等生命大分子。为代谢利用多种不同类型的氨基糖衍生物，细菌进化出多种对应的操纵子，分别编码特定的糖质转运蛋白和酶来进行代谢。目前，肠道病原菌如何在唾液酸代谢过程中协同这些不同氨基糖类代谢系统，以更好地适应肠道环境、建立感染的协调机制尚不清楚。
该研究通过比较基因组学的方法，在致病性肠道沙门氏菌中发现了独特的基因岛。这一基因岛含五个功能未知的蛋白和一个潜在的非编码小RNA。研究通过AlphaFold结构预测，结合基因敲除、基因表达检测、转录活性检测、生长曲线测定等手段发现，该基因岛主要负责代谢N-乙酰神经氨酸代谢的第一步产物且是其合成的前体——N-乙酰甘露糖胺，证明这是被N-乙酰甘露糖胺激活转录表达的多基因操纵子。进而，研究分析该操纵子结构发现其mRNA 3’UTR经剪切加工产生一个长约80 nt的新型非编码小RNA，并命名为ManS。研究解析了核酸酶RNase III通过识别3’UTR双链结构中的“泡”状结构，对RNA单链进行非经典的不完全切割而生成小RNA的全新生成机制。这一机制或是较为特殊的RNA剪切加工方式。
进一步，该研究探讨这一小RNA的生物学功能发现，ManS可以通过头尾两个富含胞嘧啶和尿嘧啶的种子区域，与不同的、主要参与细菌碳源和氨基酸代谢的编码基因mRNA上的核糖体识别区域结合，从而阻扰翻译的开始以抑制其表达。ManS可以通过调整自身的表达量、产生不同大小的加工产物，在不同碳源环境下对其靶基因进行选择性调控，从而协调细菌在N-乙酰神经氨酸代谢过程中产生的不同代谢产物所激活的通路，协助肠道沙门氏菌在宿主体内更好地定植以建立感染。
上述研究发现了新的原核细菌mRNA衍生为非编码RNA的加工方式，阐明了细菌如何在转录后水平协调不同代谢通路的产物的生成机制，发现了N-乙酰神经氨酸的合成前体物质——N-乙酰甘露糖胺在肠道病原菌定植与感染过程中的重要作用。
研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项（B类）等的支持。该工作由上海免疫与感染所和复旦大学合作完成。
论文链接
肠道沙门氏菌非编码小RNA ManS协同N-乙酰神经氨酸代谢过程中不同氨基糖代谢通路示意图
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