研究揭示细胞周期通过影响表观遗传修饰调控细胞命运转变的新机制
近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院郑辉团队揭示了通过调控细胞周期影响表观遗传修饰，进而促进体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSCs）的新机制。
研究通过将转录激活域VP16（源自疱疹病毒）融合到两个关键转录因子OCT4和SOX2上，构建出增强型因子组合OvSvK（OCT4-VP16/SOX2-VP16/KLF4）。结果发现，相对于经典转录因子组合OSK（OCT4/SOX2/KLF4），OvSvK新组合在重编程第4天就能诱导出具生殖系嵌合能力的iPSCs，重编程速度远超传统方法。单细胞测序和实验表明，OvSvK能够显著调控细胞周期结构改变——缩短DNA合成前期（G1期）、延长DNA合成期（S期），从而快速建立与胚胎干细胞类似的周期模式。通过siRNA文库对细胞周期基因的筛选，研究团队获得在OSK体系过表达细胞周期蛋白E1 基因（Ccne1），同时敲降G1/S-特异性周期蛋白-D1（Ccnd1）和多重肿瘤抑制基因（Cdkn2a）的因子组合（CCC）。该组合同样可影响细胞周期结构、加速重编程，进一步证明了细胞周期调控在重编程过程中扮演重要角色。
研究团队比较分析了OSK和OvSvK体系中基因表达、染色质开放水平以及组蛋白甲基化、乙酰化等表观遗传修饰的异同。研究发现，在OvSvK中高表达但并非被OS（OCT4/SOX2）直接调控的下游基因，具有较低的H3K27me3（组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化）修饰水平。这些基因的表达和表观修饰水平在CCC体系中具有相似现象，暗示细胞周期结构改变影响表观修饰在子代细胞的遗传。
已有研究表明，染色质在复制之后，新合成染色质上的表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰等）需要经历S期和G2期到M期的转变（S-G2/M），而后在子代细胞G1中逐渐恢复。但是，这种表观遗传修饰的延迟恢复对细胞命运的调控尚未有报道。该研究结合荧光泛素化细胞周期指示系统（Fucci）以及图像识别等方法，分析重编程中处于不同细胞周期细胞的表观遗传修饰水平，揭示了OvSvK的G1期缩短阻碍H3K27me3恢复，进而促进基因表达水平的提高。
综上所述，该研究阐明了OvSvK快速重编程机制：一方面，OvSvK融合VP16促进OS直接下游基因的表达；另一方面，OvSvK通过改变细胞周期结构，影响组蛋白H3K27me3对非OS直接下游基因表达的调控。研究工作为理解细胞周期影响表观遗传修饰，进而促进细胞命运转变提供了新视角，也为深入理解重编程机制提供了理论支持。
相关研究成果以Enhanced Activities of OCT4 and SOX2 Promote Epigenetic Reprogramming by Shortening G1 Phase为题，发表在《先进科学》（Advanced Science）上。研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等的支持。
论文链接
OvSvK促进重编程机制示意图
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