全球首张甲状腺周围脂肪细胞图谱发布：揭示脂肪组织如何“助推”甲状腺癌
近日，由香港中文大学、广州医科大学附属妇女儿童医疗中心、中山大学附属第一医院、暨南大学附属第一医院组成的联合团队在《科学研究》刊发最新研究成果。该研究首次构建了人类甲状腺周围脂肪组织的高分辨率单核转录组图谱，系统揭示了脂肪组织通过脂肪因子信号和免疫抑制驱动甲状腺肿瘤发生的分子机制，为甲状腺癌的辅助治疗提供了新靶点。
概括PAT单核转录组图谱、关键发现及研究设计。（课题组供图）
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤之一，过去30年间发病率增长近3倍。甲状腺周围脂肪组织（PAT）因其独特的解剖位置——紧邻甲状腺并被其包绕，仅有一层薄薄的纤维层相隔，长期以来被推测可能调节甲状腺肿瘤微环境。然而，PAT的细胞组成、功能异质性及其在甲状腺癌进展中的具体作用一直悬而未决。
研究团队对来自甲状腺乳头状癌患者和结节性甲状腺肿患者的PAT进行了单核RNA测序，获得53,214个高质量细胞核，鉴定出10种主要细胞群。研究发现PAT呈现免疫富集表型，免疫细胞比例显著高于传统白色脂肪组织，表明PAT可能作为一个区域性免疫枢纽发挥作用。
进一步的脂肪细胞亚群分析鉴定出5个功能各异的脂肪细胞亚群，其中包括首次在PAT中发现的棕色样脂肪细胞BL-Ad1和BL-Ad2，以及通过UCP1非依赖性无效循环产热的OXPHOS-Ad。这一发现挑战了PAT作为单纯白色脂肪的传统认识。
为了系统鉴定关键分泌因子，研究团队采用整合机器学习策略，最终锁定三个直接作用于甲状腺癌细胞的脂肪因子：ADIPOQ（脂联素）在PTC中显著下调，NAMPT（内脂素）和IGF1（胰岛素样生长因子1）在PTC中上调。这一"致病性脂肪因子三联体"的发现，首次在因果层面建立了PAT与甲状腺癌进展的直接联系。
体外实验证实，PTC来源的PAT条件培养基显著促进甲状腺癌细胞增殖。研究团队采用药理学手段靶向这三个脂肪因子信号轴，结果显示单一药物处理即可逆转促增殖效应，而三联药物组合效果最为显著。在小鼠体内模型中，同时过表达Adipoq并敲低Igf1和Nampt，显著抑制了肿瘤生长。
除了直接促癌，研究团队还发现了一条更隐蔽的"助攻路线"，机制解析发现，CCL14通过CCR1受体调控M1样巨噬细胞的CD80表达，进而影响T细胞活化。PTC中OXPHOS-Ad功能的丧失通过CCL14下调促进了免疫抑制，将脂肪细胞产热功能与抗肿瘤免疫监视直接联系起来。
论文通讯作者之一、香港中文大学副教授惠晓艳表示：“这项研究首次在因果层面证明PAT直接驱动甲状腺肿瘤发生，鉴定出的致病性脂肪因子三联体为甲状腺癌的辅助治疗提供了有力的临床前证据。随着对脂肪组织-肿瘤微环境相互作用的深入理解，甲状腺周围脂肪可能不再是外科医生在手术中'一刀切掉'的无关组织，而是一个充满信息的诊断窗口和治疗靶点。”
该研究成果不仅深化了对甲状腺癌微环境的认识，也为开发靶向脂肪因子的新型辅助治疗策略提供了科学依据。
相关论文信息：https://doi.org/10.34133/research.1360
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