胰岛类器官不再“活不好、干不长”
全球糖尿病患者数量已近5.89亿，我国患者约1.48亿。干细胞来源的胰岛类器官移植被公认为糖尿病功能性治愈的希望路径，然而临床转化长期受困于三大瓶颈：移植细胞功能成熟度不足、移植后低氧应激损伤严重、移植物血管化迟缓。
近日，同济大学李维达教授团队与云南省第一人民医院团队在国际学术期刊《细胞·干细胞》发表研究成果，提出一种从根源上系统破解上述瓶颈的新策略——通过靶向抑制锌离子转运蛋白ZnT8，赋予干细胞来源的胰岛类器官“耐逆型”特征，为糖尿病细胞治疗带来了里程碑式的进展。
该策略源于李维达团队对锌离子代谢与糖尿病发病机制十余年的系统研究。2014年，国外科学家发现少数人群因ZnT8蛋白功能天然缺失，罹患2型糖尿病的风险可降低80%，但具体机制不明。李维达团队在《自然·通讯》等期刊上陆续揭示了ZnT8介导的锌离子异常积累是胰岛β细胞功能衰竭的关键致病因素，并基于此开发了全球首个靶向ZnT8的小分子抑制剂。
在最新研究中，团队聚焦于更具挑战性的移植早期急性损伤。“我们发现，在干细胞分化而来的胰岛类器官中，β细胞内锌离子水平随分化过程逐渐升高，过量的锌诱发活性氧堆积，导致细胞能量代谢的核心调控蛋白AMPK发生氧化修饰并失活，使细胞难以应对移植后缺血缺氧的环境。”李维达介绍。
基于这一机制，团队利用自主筛选获得的小分子抑制剂SU6656，靶向抑制锌转运蛋白ZnT8，纠正锌离子异常积累，重新激活AMPK。激活的AMPK如同一道“总开关”，同时赋予类器官三大特性：功能成熟，胰岛素分泌能力显著增强；低氧耐受，提升缺血环境下存活能力；促进血管化，通过新路径直接上调血管内皮生长因子表达，驱动血管快速向移植物生长。这个“一石三鸟”的创新策略，被命名为新型“耐逆型胰岛类器官”技术。
“糖尿病细胞治疗的瓶颈不在于‘造不出胰岛类器官’，而在于‘胰岛类器官活不好、干不长’。”李维达介绍，糖尿病细胞治疗的核心目标，是让移植的胰岛细胞在患者体内长期、稳定、精准地工作。然而，由于移植后的体内微环境存在缺氧、炎症及高糖等问题，常导致移植细胞失效，难以维持长期疗效。
值得关注的是，这并非李维达团队在糖尿病细胞治疗领域的首次突破。今年1月，该团队与中国科学院院士高绍荣团队在《细胞研究》上发表成果，解决了胰岛β细胞在高糖环境下“身份丢失”的问题，相当于为移植细胞打上了“身份钢印”。
高绍荣评价称，这两项研究“找到了从源头提升细胞治疗产品稳定性的‘钥匙’”，从防止细胞身份丢失，到提升其功能成熟与环境耐受，是一套“组合拳”，旨在研发经得起临床长期检验的“中国造”细胞药物。该技术路径将干细胞技术的无限潜能，定向转化为能解决“第一大慢性病”的先进治疗产品，是生物医药领域新质生产力的核心体现。
目前，李维达团队与云南省第一人民医院正紧密合作推进临床研究，致力于将“一次移植、长期有效”的变革性疗法推向临床应用。
云南省第一医院侯建红院长表示：“针对糖尿病等重大慢病，必须拥抱像干细胞治疗这样的前沿突破。医院将充分调动临床资源，与科学家团队并肩作战，共同推动这一源于中国的创新成果早日惠及广大患者。”
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