慢阻肺患者右心更脆弱？“铁死亡”或是关键原因
在临床诊疗中，一个长期困扰医生的难题始终未解：同样是罹患肺动脉高压，为何慢阻肺患者的右心衰竭进展更为迅猛、症状更为严重？如今有了新答案。
近日，广州医科大学附属第一医院教授王涛团队与南方医科大学珠江医院教授陈新团队合作，成功揭示了香烟烟雾可能通过一种特殊的细胞死亡方式——铁死亡，直接对右心室发起攻击，进而加速慢阻肺患者的心衰进程。相关成果发表于《美国实验生物学学会联合会杂志》。
“该研究不仅成功揭开了慢阻肺患者右心衰竭的分子机制神秘面纱，更为基于靶向铁死亡通路的新型治疗策略奠定了坚实的理论基础。”论文共同通讯作者王涛表示，在临床上，第一大类肺动脉高压患者尽管肺动脉压力居高不下，但右心功能尚能维持一段时间；而慢阻肺相关肺动脉高压患者，虽然肺动脉压力相对不高，右心衰竭却进展迅速且程度严重。这种“低压却重损”的独特临床现象，此前一直缺乏科学合理的解释。
香烟烟雾：双重伤害的“幕后真凶”
慢阻肺的主要致病因素是吸烟。传统观点认为，吸烟首先对肺部造成损伤，引发肺血管收缩、压力升高，进而加重右心的负担，这是一条间接伤害路径。然而，监测数据却显示，许多慢阻肺患者肺动脉压力并不高，但右心衰竭却迅速且严重地发展，这提示存在独立于肺血管压力之外、能够直接损害右心室的因素。
基于此，研究团队大胆提出假设：香烟烟雾本身就是那个隐藏的“真凶”，除了间接伤害外，还可能直接对心肌细胞发起攻击。
为了验证这一假设，研究人员精心构建了右心压力超负荷动物模型，模拟慢阻肺患者“压力负荷+香烟暴露”的双重打击情境。实验共设置四组：假手术+空气组、假手术+香烟烟雾组、肺动脉缩窄+空气组、肺动脉缩窄+香烟烟雾组。
实验结果令人震惊：同时承受压力负荷和香烟烟雾的大鼠，8周生存率仅为50%，而单纯压力负荷组的大鼠全部存活。在早期，烟雾叠加压力负荷就导致大鼠心脏收缩功能下降；到了晚期，即使单独暴露于烟雾的大鼠也出现心功能异常，而双重打击组的大鼠心功能恶化最为严重且持续进展。
此外，香烟烟雾还加速了右心室重构，引发心肌细胞增大、心室壁增厚、纤维化加重、毛细血管减少等一系列典型的心衰病理改变。由此得出关键结论：香烟烟雾对右心室的伤害独立于肺血管压力之外，是直接攻击。
铁死亡：心肌细胞被“锈”蚀的真相
那么，香烟烟雾究竟是如何直接伤害心脏的呢？
研究团队通过基因测序发现，在双重打击组大鼠的右心室中，关键分子Alox15的表达持续升高。进一步研究表明，Alox15激活了铁死亡通路。
铁死亡是一种铁依赖性的细胞程序性死亡方式，其特征表现为脂质过氧化和线粒体皱缩，就如同细胞被“铁锈”侵蚀致死，与经典的细胞凋亡或坏死有着本质区别。实验证实，在双重打击下，右心室心肌细胞发生了典型的铁死亡改变：抗氧化能力下降、脂质过氧化加剧、线粒体结构异常。
为了精准锁定香烟烟雾伤害心肌细胞的“作案手法”，研究人员在新生大鼠右心室心肌细胞上进行了体外实验。他们用香烟烟雾提取物和血管紧张素II（模拟压力负荷）联合处理细胞，结果发现细胞存活率显著下降，铁死亡相关指标明显异常；而当抑制Alox15的表达或活性时，细胞的损伤得到逆转，心肌细胞得到有效保护。这充分表明，Alox15介导的铁死亡是香烟烟雾伤害心肌细胞的核心机制。
除了直接杀伤心肌细胞外，香烟烟雾还通过促进纤维化来损害心功能。研究发现，香烟烟雾提取物能够增强右心室成纤维细胞的胶原合成能力，导致心肌间质增生，使心脏逐渐变“硬”。这一路径并不依赖Alox15，而是通过活性氧介导，使用抗氧化剂可以阻断这一过程。这意味着，香烟烟雾对右心室的伤害是多管齐下的：既直接杀伤心肌细胞，又促进纤维化，还加重压力负荷。
双重打击下的右心室：为何首当其冲？
与左心室相比，右心室壁薄、顺应性高，对压力负荷更为敏感。当香烟烟雾带来的氧化应激和铁死亡风险叠加在压力负荷上时，右心室首当其冲受到损害。这完美地解释了临床上的悖论：第一大类肺动脉高压患者主要承受“压力负荷”这一重击，而慢阻肺相关肺动脉高压患者则承受“压力负荷+香烟烟雾直接攻击”的双重打击。后者虽然肺动脉压力较低，但心脏受到的伤害更为全面、直接，因为香烟烟雾绕过肺部，直接对心脏发起攻击。
王涛指出，其研究具有多重重要意义。首先，它成功解释了长期困扰临床医生的现象：慢阻肺患者肺动脉压力不高但右心功能更差，根源在于香烟烟雾直接攻击心脏。其次，强调了慢阻肺患者必须严格戒烟。香烟烟雾对心脏的伤害是双重的，戒烟是阻断这两条伤害路径的唯一有效方式。再次，为治疗提供了全新的思路——靶向铁死亡通路有望成为保护右心的新策略，未来铁死亡抑制剂或许能够延缓慢阻肺患者右心衰竭的进程。最后，Alox15有潜力成为风险预警指标，通过检测其表达水平可以识别右心衰竭高危人群，实现早期干预。
研究团队表示，下一步将在慢阻肺相关肺动脉高压的动物模型中验证铁死亡抑制剂的疗效，并积极推动临床试验；同时开发右心室特异性监测技术，以便实现吸烟相关心脏损伤的早期干预。这项研究不仅揭开了慢阻肺患者右心衰竭的分子机制，更为靶向铁死亡通路的新型治疗策略奠定了理论基础。
对于吸烟的慢阻肺患者而言，信息十分明确：烟草不仅伤害肺部，还通过“铁死亡”直接攻击心脏。戒烟，永远都不晚；保护心脏，从放下手中的烟开始。
相关论文信息：https://doi.org/10.1096/fj.202503718R
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