孙海翔：子宫内膜上皮细胞研究为攻克难治性不孕症开辟新方向
子宫内膜发生病理性功能和结构受损，包括子宫内膜增殖障碍导致薄型子宫内膜和子宫内膜严重损伤所致的宫腔粘连，成为影响育龄女性妊娠与生育的重要因素。既往研究主要聚焦于子宫内膜基质细胞及蜕膜化过程，而覆盖于宫腔表面的上皮细胞，是胚胎与母体进行首次“对话”的界面，其在内膜稳态维持中的作用关注度较低。随着单细胞测序、空间转录组测序等技术的发展和应用，我们进一步认识到子宫内膜上皮细胞调控内膜周期性重塑和胚胎植入的核心作用。
受访者供图在育龄期女性子宫内膜周期性变化过程中，上皮细胞经历有序的增殖、分化和衰老转变，该过程中SOX9+阳性上皮细胞亚群增殖能力受损以及上皮细胞衰老增多均与薄型子宫内膜发病相关。小鼠子宫内膜容受态建立过程中也存在类似的增殖、分化过程，上皮细胞由雌激素响应型上皮细胞分化成为黏附型上皮细胞和支持型上皮细胞，对后续胚胎植入和蜕膜化的发生至关重要。
此外，研究发现，子宫内膜上皮细胞中转录因子ΔNp63的异常高表达和自噬缺陷被证实是驱动内膜纤维化的“始动环节”，通过诱导上皮-间质转化（EMT），使上皮细胞丧失其特性，转变为具有侵袭和分泌细胞外基质能力的成纤维细胞样细胞，从而加剧了宫腔粘连患者的内膜纤维化进程。上皮细胞的功能分化除了受到蛋白表达变化的影响，多种翻译后修饰（磷酸化、乙酰化、SUMO化或蛋白水解等）也在该过程中发挥重要作用。
这些基础研究成果，为开发针对上皮细胞功能修复的创新性治疗策略提供了理论依据和干预靶点。基于NUR77磷酸化机制而研发的功能性小肽，在植入缺陷小鼠模型中，能有效将胚胎种植率从18.5%提升至54.5%，为临床改善内膜容受性提供了全新的药物干预思路。
在临床转化方面，国际首个基于自体骨髓干细胞治疗中重度宫腔粘连的随机对照临床试验（RCT）证实，通过胶原支架负载的干细胞移植，能够有效下调内膜上皮中异常的ΔNp63表达，抑制EMT进程，从而显著改善内膜状态，最终将患者的活产率提高了近20%。
总之，对子宫内膜上皮细胞的研究重塑了我们对子宫源性不孕症的认知，通过系统揭示其在内膜健康与疾病中的核心驱动作用，并据此开发出一系列从细胞再生到精准分子靶向的治疗新策略，为攻克难治性不孕症开辟了新的方向。
（孙海翔系南京大学医学院附属鼓楼医院妇产医学中心主任医师）
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