为何高血糖人群抗病毒免疫力低？科学家揪出“捣乱分子”
病毒流行期间，为何高血糖人群更容易“中招”并更容易发展为重症？这个问题，困扰了临床医生很多年。
近日，电子科技大学医学院、四川省人民医院教授郑慧团队的一项研究，揭开了谜底的一角。
他们在国际上首次发现了一种名为“蛋白丙酮酸化修饰”的全新蛋白质修饰方式，并提出一个解释：在高血糖环境下，糖代谢产物丙酮酸干扰了抗病毒免疫信号通路的关键蛋白，让抗病毒防线“失守”。
2月27日，这项研究成果发表于《细胞》。
一个代谢产物的“两副面孔”
当病毒入侵人体时，免疫系统会迅速拉响警报。在机体抵抗病毒感染第一道防线中，有个重要的细胞因子“I型干扰素”会负责通知身体各部位：病毒来了，准备战斗！
郑慧解释，I型干扰素从细胞释放后，会与身体各处组织细胞的细胞膜表面受体结合，进而“激活”相关信号通路。当信号传递到细胞核内后，便启动一系列抗病毒基因的表达，最终合成众多抗病毒蛋白来发挥抗病毒效应。
但I型干扰素信号通路的传递和运行，离不开STAT1蛋白这个分子。STAT1蛋白要与另一个叫STAT2的蛋白紧密合作，像两把钥匙同时转动，才能启动细胞核内的抗病毒基因表达，让已经感染病毒的细胞进入“战斗状态”，也能使尚未感染病毒的细胞进入“战备状态”。
在血糖偏高的人群中，这个I型干扰素信号传递过程却出了岔子。研究发现了其中的一个重要“捣乱分子”——丙酮酸。
丙酮酸是糖酵解的终末产物。此前，大家普遍认为，丙酮酸主要承担能量供给的基础作用。谁承想，这家伙有“两副面孔”，能显著抑制干扰素免疫信号通路，突出表现为限制细胞内干扰素活性，使细胞产生的抗病毒蛋白减少。
“更令人吃惊的是，丙酮酸是以蛋白修饰的方式影响这一信号通路的。”郑慧指出，丙酮酸并非与STAT1蛋白简单物理碰撞、擦肩而过，而是能与之发生共价结合，形成一种全新的蛋白质修饰：“蛋白丙酮酸化修饰”。
就像丙酮酸“糊”住了STAT1蛋白的“手脚”，让它无法与STAT2顺利“联手”。结果就是，抗病毒信号传不下去，免疫系统反应变慢、强度变弱。
在高血糖环境下，糖酵解通路异常活跃，丙酮酸的含量升高，蛋白丙酮酸化修饰的水平就越高，信号传输“路径”越堵塞。这也解释了为什么糖尿病患者或血糖偏高人群更易感染病毒，且在感染病毒后更容易出现重症。
公开前的多次验证
此次研究从2020年底开始启动，团队的初衷，就是想解答“为什么血糖高的人抗病毒能力差？”这一现象在新冠疫情期间尤为凸显，大量临床观察表明，血糖高的人群感染新冠后更易发展为重症。
I型干扰素是临床不可或缺的抗病毒药物。但临床观察发现，即便在空腹血糖不大于6.1毫摩尔/升的正常人群中，血糖数值的细微差异也会影响I型干扰素治疗的反应性。比如在治疗慢性乙肝过程中，血糖6毫摩尔/升的人群，干扰素治疗反应性比血糖5毫摩尔/升的人群更差。
“所以当时我们想，既然高血糖会影响抗病毒免疫，那会不会是糖代谢产物影响了干扰素免疫信号通路？”郑慧回忆。于是，团队将目光投向糖代谢通路中的多种代谢酶和代谢产物，逐一筛选和测试。最终，丙酮酸引起了他们的注意。
“丙酮酸是小分子物质，它如何影响干扰素的信号通路，具体作用于哪个蛋白，机制是什么？”带着这些问题，团队成员、论文第一作者左宜波首先给丙酮酸做了生物素标记，将其加入细胞中，发现了其与STAT1蛋白存在结合。
郑慧想到，一些代谢产物能够共价结合蛋白质产生蛋白翻译后修饰。例如，曾有研究发现乳酸对蛋白质进行修饰，而乳酸又是丙酮酸的下游代谢产物，二者的分子结构非常相似。所以他大胆推测，丙酮酸或许存在对蛋白质的修饰作用。
郑慧和团队抱着试试看的心态，设计了一系列实验进行反复验证，得到的结果与设想高度吻合。尽管如此，他们还是没有轻易下结论，而是反复请教质谱领域的专家学者，并找到专业生物技术公司进行合作。
为了进一步确认蛋白丙酮酸化修饰的功能，他们培育了一组小鼠，通过基因改造，让它们的STAT1天生就没法被丙酮酸“糊”住“手脚”。结果显示，相对于正常对照组，这些小鼠的干扰素免疫活性更强，病毒感染后的存活率显著提升。
不仅如此，团队还分析了高血糖志愿者的血液样本，发现血糖越高，STAT1被丙酮酸修饰的比例越高。
当多个层面的验证都指向了同一个结论时，郑慧才最终确认：“这是一项值得向国际科学界报道的研究成果。”
打开思路 不止于“STAT1蛋白”
研究论文完成后，郑慧将其投给了《细胞》杂志。
“所有科研人员都希望自己的文章能发表在顶级期刊，但投稿过程遇到挫折也是常态。”心态平和的他，未曾预料到文章不仅被接收，还获得了三位审稿人的高度评价。
“这个过程既靠努力，也需运气。”比起期刊的层级，郑慧更在意的是研究是否能为基础科学和临床治疗带来真正的价值。
“未来或许可以采取针对性措施，改善高血糖人群的抗病毒免疫状态。另外，在临床使用干扰素治疗病毒感染患者时，也可将血糖水平及蛋白丙酮酸化修饰情况纳入考量，以期实现精准干预。”左宜波展望道。
尽管此次研究为高糖导致抗病毒免疫力下降找到了重要分子机制，但郑慧教授指出：“机体信号调控网络十分复杂，高糖抑制抗病毒免疫可能存在多种途径。”
值得一提的是，首次报道的蛋白丙酮酸化修饰，或许并非STAT1蛋白的“专利”。
“糖酵解是细胞最底层的生命活动，其中丙酮酸是糖酵解的终末产物，而非一过性的代谢产物，它对于细胞的能量供给至关重要。因此蛋白丙酮酸化修饰可能广泛存在于各类细胞的生命过程中，对正常生理活动起到调控作用。”郑慧解释。
病理条件下同样如此，例如肿瘤细胞的典型特征之一就是糖代谢异常，存在无氧糖酵解，或许蛋白丙酮酸化修饰可能与肿瘤的发生、发展、甚至治疗密切相关。
基于这一想法，郑慧已经通过质谱鉴定出细胞内多种蛋白质都能发生丙酮酸化修饰。
让他感到高兴的是，成果发表后，就有国外学者来信告知，在T细胞白血病研究中，调控丙酮酸等相关分子能引起肿瘤表型的显著变化，提示这一修饰或许能为T细胞白血病的治疗提供全新的思路。
近期，郑慧与国内相关生物技术公司展开了深入沟通。“希望能研发出泛丙酮酸化（丙酮酰化）抗体，即不论何种蛋白质，只要存在丙酮酸化修饰，都能被检测到。”
接下来，郑慧团队的研究仍聚焦抗病毒免疫领域，并希望拓展合作，寻找蛋白丙酮酸化修饰在不同疾病中的存在、作用及价值。“毕竟此次研究的发现，也是合作的结果。”
他表示，蛋白丙酮酸化修饰有望为免疫学、肿瘤学、神经生物学、发育生物学等众多领域的学者提供新的研究思路。“通过检测他们关注的蛋白是否存在这种修饰，以及如何影响细胞生理或病理功能，最终助力他们在相关研究领域取得突破。”
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.023
郑慧团队。受访者供图
本文链接：http://www.gihot.com/show-11-32288-0.html为何高血糖人群抗病毒免疫力低？科学家揪出“捣乱分子”
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