26岁博士发表重磅研究，终极目标是治愈不治之症
2025年年底，26岁的李杭蓬在牛津大学顺利完成博士答辩。过去4年间，他几乎把全部精力投入到一件事上：真正“看清楚”人类基因组。
他提出并系统研制出一种全新的三维染色体构象捕获技术。这项技术初具雏形时，李杭蓬用它测试了过去提出的基因调控模型。然而，令他震惊的是，那些被广泛讨论的“共识”模型，似乎是“不完整”的。
他仿佛发现一个大秘密——自己的新技术让过去的理论开始显现出边界。彼时博二的李杭蓬不禁担心：该不该提出一个全新的理论？会被同行接受吗？
埋头完善技术、设计多方验证实验，是他的选择。最终，手中扎实的数据给了他信心。他大胆提出了一个更为系统的基因调控理论。博士毕业前，相关研究以李杭蓬为一作顺利发表在Cell杂志。该研究将人类基因组绘制精度提升到单一碱基对，为从源头理解疾病机制提供了高清视角。
现在，李杭蓬计划回国继续深入研究，并推动相关技术在疾病治疗中的应用。“高校有更大的自由度，也是早期探索兼具高风险、高价值问题的最好土壤。我在多国体系下接受的科研训练，也是我的优势。”他告诉《中国科学报》。
李杭蓬打造“趁手”的工具
人类这样复杂的生物，由成百上千种不同类型的细胞构成。无论是皮肤细胞、神经元还是干细胞，都携带着几乎相同的DNA。
为什么遗传物质一样，但人体会“长”出不同类型的细胞，执行截然不同的功能？
李杭蓬解释，如果把细胞核中的DNA链取出并拉直，其长度可达2米。然而，细胞核只有不到10微米，当DNA被压缩进比头发丝直径的一半还小的空间中，原本相距很远的片段就能亲密接触。
有趣的是，DNA 折叠形成的三维结构并非随机，而是高度有序的组织，如同调控基因表达的 “开关”，决定哪些基因被激活、哪些被沉默。
与疾病相关的遗传变异，也会“从中作祟”，影响健康细胞的命运。
硕士阶段，李杭蓬在美国宾夕法尼亚大学开展白血病相关课题。几次偶然的生信分析与文献梳理中，他逐渐意识到染色体构象捕获（3C）技术在造血体系中的快速进展，正在重塑人们对基因调控机制的理解。可许多关键的信息还藏在那一个个模糊的信号点中。
他试图破解“混沌”，但却发现，没有趁手的技术。“得不到精确的数据，就阻碍了我们理解基因组与疾病产生的机制。”
转折发生在2021年的一场线上会议上。那时，李杭蓬第一次系统接触到三维基因组领域的前沿进展，并由此结识了专攻该领域的牛津大学教授James Davies。
“与Davies的讨论让我意识到，测序能力的提升让很多技术的开发成为了可能。”李杭蓬相信，开发新技术的时机已经成熟。
同年，李杭蓬加入Davies课题组读博。他的目标明确——从根源上解决“混沌”，研发出足以解析基因组真实三维结构的高精度工具，回溯DNA调控的起点。
4年后，他如愿以偿。此前，在哺乳动物细胞中，主流方法仅能达到数百至数千碱基对的分辨率，许多关键调控信息因此被模糊。李杭蓬建立的新技术体系，则将基因组的结构解析精度推进到单一碱基对，即DNA的最小单元。
就疾病治疗来说，过往药物靶点开发过程以“试错”为主，持续数年的临床试验无疑会花费大量的人力、财力、时间。特别是，绝大多数常见疾病的基因变异位于DNA非编码区，其功能机制长期成谜。
“这一新技术能明确告诉我们，究竟是哪一个碱基、哪一个关联蛋白，以及哪一个调控元件参与了调控。”李杭蓬说，从根源了解疾病的运作方式，就能将其转化成有效的治疗手段或策略。
李杭蓬回忆，在打磨这项高精度3C技术时，十次尝试中，八九次都是错的。“错了就回到条件本身，把每一个变量拆开重做，甚至推翻原来的实验路径，从头再来。”
首先，他们要用化学交联把细胞在某一瞬间的DNA空间邻近关系“定格”。利用特定的酶将DNA切开后，再促使片段重新连接，使原本在三维空间中相邻的DNA更容易被连接。经测序获得DNA序列后，结合计算分析，他们便能推断基因组中哪些位点在细胞内更常发生空间接触，从而重建DNA的三维结构。
流程清晰，但想拿到高质量的结果，难度往往在细节。“精度不是由某一步决定的，而是每个环节共同累积的结果。”李杭蓬细数，交联条件、切割酶的选择、反应时间和用量，都会影响最终可解析的分辨率。
测序的分配又是另一道门槛。“高精度高效率的捕获技术让我们减少对‘无信息区域’的注意，让关键位点的数据更扎实。”李杭蓬说。
而重中之重则是得到数据后，如何在百万级的信号点位中，经生信分析确定关键蛋白位置。
在反复尝试与调整后，李杭蓬终于看到了关键位点中精细结构的源头，将结构信号与调控机制联系在了一起。
从博士阶段开始，李杭蓬便开始系统梳理过去提出的三维基因组经典模型。但似乎大部分模型都无法解释机制的全貌，总在一些特定情况下露出边界。
李杭蓬解释：“过去二十多年里，关于三维基因组结构形成与调控的主流观点，可能并不矛盾，而是在有限的分辨率中各自解释了图景中的一部分。”
当他用新技术逐一验证后，一个更统一的解释浮出水面：染色质本身的生物物理属性，或许才是多种三维结构得以形成的共同底层原因。
那段时间，他想到物理学家理查德·费曼曾说：“我不能创造的东西，我就没有理解。”（What I cannot create, I do not understand.）
“如果一个模型不能被精确测量、复现和推演，就很难站得住脚。”为了探究新模型的意义及其缺陷、思考如何测试验证，李杭蓬与剑桥大学合作，结合计算机模拟和高分辨率显微成像，重现了这一模型的发生过程。此前，他的背景让他更善于打磨湿实验条件与生信分析。在不断熟悉计算机模拟的过程中，他又获得了一项新的技能。
2025年夏天，李杭蓬提交审稿回复后，启程前往美国冷泉港。在真核转录调控会议上，他作为少数独立报告的博士生之一，系统汇报了这项技术及其引出的新框架。
“站在台上的感觉特别奇妙，这里聚集了许多我在论文中反复引用的学者，也有我在美国求学时的导师，以及多位领域内的权威人物。”李杭蓬回忆。
在基因组学的“顶流”面前，李杭蓬反而多了一层担心：如今测定技术百花齐放、路径多元，每一种方法都在强调自己的优势。在这样的环境里，一项“比前身更突破”的技术、一个全新的模型设想，会不会引发一场针锋相对的争论？
现场良好的学术氛围没有辜负他。“大家对这项研究很有兴趣，态度也很开放，没有‘站队’，只有证据和想法。”
这让他真切感受到，科学本就是不断演变、不断交流的。“每当我们发现了新的东西，观点就会碰撞结合。当填上缺失的部分，就能得到更完整的图像，可能也会离所谓的真理更近一步。”
会议结束后不久，李航蓬的邮箱中弹出那封期待已久的邮件。这项囊括了新技术与新模型的研究，被Cell正式接收。
其实，对“更完整图像”的追寻，要从他儿时的一段经历说起。
李杭蓬坦言，小学时他因为身体不好住过院，病房里，他结识了一个玩伴，后者要长期和一种自身免疫疾病对抗。更让人无力的是，病因说不清，治疗也很难真正“对症”。
“有一天，他父母开始收拾行李。”李杭蓬回忆，“可他却不在旁边。”幼时失去同伴的沉重，成了他从小就立志做医生的原因。
李杭蓬顿了顿，继续道：“后来接触科研，我才慢慢明白，治病救人的方式不止一种。所以我才想尽快学会相关知识，研发出适宜的工具，这样才能有充分的时间，用我所学从源头了解疾病、治愈疾病。”
他也提到，国内日益成熟的科研平台与支持体系，让他“站在了一个很好的新起点”。
未来，李杭蓬计划回国继续发展这项技术，尤其聚焦于复杂疾病与罕见病领域。“我最初聚焦于自身免疫性疾病，但从原理上说，这项技术适用于任何具有遗传基础的疾病。从以往不曾被看到的角度研究疾病，甚至可能治愈过去的不治之症。”
从遗传学出发，找到疾病与其关键驱动机制之间的因果线索，进而为患者精准分层、让治疗更“对症”，让精准医疗不再停留在概念里——这是他一直坚持的方向。
*文中图片均由受访者提供
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.013
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