订错小鼠饲料，却意外找到研究突破口
作者：宋昕阳
2016年，我有幸进入美国微生物学家及免疫学家丹尼斯·卡斯帕的实验室开展博士后研究。当时，该实验室正利用无菌小鼠模型系统，对53种人体肠道代表性共生菌株的免疫调节能力进行评估，并积累了大量宿主免疫表型数据。
经过数年的筛选评估，研究发现，除日本科学家本田贤也实验室发现的梭菌外，肠道内的拟杆菌也是诱导Treg细胞（调节性T细胞）的重要菌株。基于这些实验结果，我的主要工作是研究不同类型的共生微生物如何通过效应分子调控肠道中Treg细胞的分化、发育和功能。
一次疏忽敲开新发现大门
肠道中，食物中的天然营养元素如维生素A等，可能具有免疫调控功能。我们常通过定制小鼠饲料来研究这些成分在微生物非依赖情况下所发挥的作用。
但当时我并未意识到，不同小鼠饲料的基本组成差异足以影响微生物与免疫系统的相互作用。由于一次实验设计上的疏忽，我订购了一种与普通小鼠饲料不同的半化学合成饲料。这种饲料为小鼠提供的总热量与普通饲料相当，但其成分远不如普通饲料多样复杂。
当时，我并未观察到预期的实验结果，却意外发现这种饲料本身能降低肠道内Treg细胞的水平。由于这些饲料并非营养元素缺乏型饲料，我由此猜想：饮食、微生物和免疫系统三者的相互作用，可能是驱动宿主黏膜免疫应答反应的核心，而其背后的分子相互作用网络则是维持机体免疫力的基础。
共生菌帮助肠道“维稳”
随后，我调整了研究策略，并很快发现，这种半化学合成饲料导致小鼠肝脏胆汁酸分子合成减少，进而使得肠道胆汁酸水平下降。而拟杆菌和梭菌都具有代谢宿主胆汁酸的能力，它们产生的胆汁酸代谢物具有信号分子的作用，其中包括维持肠道Treg细胞水平的作用。
当我利用拟杆菌基因编辑工具敲除这些细菌中的胆汁酸代谢通路后，它们不仅丧失了代谢宿主胆汁酸的能力，其对Treg细胞水平的维持作用也随之消失。这也证明共生菌可通过胆汁酸代谢参与到肠道Treg细胞的稳态维持。
同样，饮食结构的改变导致肠道内总胆汁酸水平下降，进而使得这些细菌代谢产生的胆汁酸分子水平降低并导致Treg细胞水平下降。
基于类似的思路，我们也很快发现了一类被统称为乳酸菌的共生微生物对膳食不饱和脂肪酸（如亚油酸）的生物转化作用。它们可将膳食来源的不饱和脂肪酸转变成多种脂肪酸异构体，如共轭亚油酸等。
这种特殊的脂肪酸分子能够作为信号分子调节肠道上皮内T淋巴细胞的活性和功能，从而帮助宿主抵御病原体入侵，维持肠道黏膜屏障的完整性。
助力研发微生物组新药
由于共生菌与人体健康之间存在的密切关系，相关产品受到市场青睐。目前，共生菌产品开发主要聚焦天然菌株资源的挖掘及活菌制剂的研发。未来，借助新型微生物基因编辑技术，有望培育出更安全、效果更好的益生菌株。比如，可通过基因编辑去除菌株天然携带的抗药基因等不利因子，进一步增强其生物安全性，或通过改造其特定基因功能元件，精准赋予菌株更强的免疫或代谢调节能力。
2021年，我回到国内，在中国科学院分子细胞科学卓越创新中心组建了自己的实验室。秉承卡斯帕实验室多学科交叉的研究风格，我的实验室综合运用多种研究手段，构建人体微生物组精准操控技术体系，以系统研究各类微生物来源的生物活性小分子调控宿主黏膜免疫应答的分子机理。我们希望，这些基础研究发现和技术平台开发能够助力研发下一代益生菌产品或微生物组药物。
（作者为中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员）
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