博士毕业前夕，期刊编辑要求他补一个“来不及完成”的实验
文｜《中国科学报》见习记者 江庆龄
“如果大家有新的想法、观点，尽管畅所欲言，不要因为我是你们的导师而不好意思提，我们一起充分讨论，推进课题。”
潘凯俊至今仍记得第一次见面时，他的导师、中国科学院上海药物研究所（以下简称上海药物所）所长李佳对他说的话。
李佳目光炯炯，声音铿锵有力，寥寥几句，就让潘凯俊卸下了对“导师”的畏惧。
以后的五年里，师生之间有着很多这样深度对话的时刻。有时候为了赶实验进度，潘凯俊也会在晚上八九点的时候给导师发消息讨论问题。李佳总是有问必答，耐心提供各种解决方案。
今年5月，凝聚了师生五年心血的研究在Nature Metabolism上线，为糖尿病患者常见的情绪障碍找到了明确的生物学机制，也为探索更广泛的糖尿病神经并发症机制提供了新的视角。
Nature Metabolism论文截图
甜蜜的情绪“杀手”
心情不好，一杯奶茶解千愁，是当代很多年轻人的生活常态。一口甜甜的奶茶下肚，大脑立马收到了信号，释放出让人感到快乐的多巴胺，眼前的不快都被暂时丢在了一边。
此前有研究发现，当人在饥饿时，可能会出现愤怒或易怒、焦虑等负面情绪。
种种迹象表明，人类的大脑无比喜欢糖。当我们摄入糖时，大脑会想办法进行奖赏；当缺乏糖时，则会发出警告。
但李佳团队的前期调研揭示，众多糖尿病患者常伴有不安、失眠、烦躁等情绪问题。而此前，临床上很少关注糖尿病患者的情绪障碍问题。
2020年6月，作为上海药物所与中国药科大学（以下简称药科大）联合培养的学生，在完成研究生课程后，潘凯俊加入李佳实验室。
李佳实验室团队
李佳团队长期研究糖尿病机制，临港实验室研究员臧奕团队专注精神行为的代谢调控。很自然地，潘凯俊接下了这个课题，试图去解答糖尿病和焦虑症状之间的关联性。“同时，李老师安排了臧奕老师，也就是论文的另一位通讯作者，作为带教导师。”潘凯俊说。
实验最初很顺利。在课题开展第一年年底的时候，潘凯俊就筛选出了影响糖尿病模型小鼠焦虑行为的关键分子CCL2。旗开得胜！团队一度很振奋，认为再花一两年时间就能把这个项目完成了。
然而，探索一条前人未曾涉足的道路，无疑充满了挑战。随着研究的深入，新的问题不断浮现。
除了高血糖，糖尿病模型小鼠的胰岛素通路也受损了，到底是什么原因引起了焦虑？如何把情绪这一看不见摸不着的抽象概念用具象的生物学概念描述？是否可以找到有成药潜力的小分子？
关关难过关关过。团队结合多种遗传模型小鼠以及药物干预手段，最终以翔实的数据证明了外周高血糖是导致糖尿病小鼠焦虑行为的主因。机制研究则表明，高血糖可通过激活神经元渗透压感受器TonEBP，转录上调神经元CCL2的表达，促进焦虑行为发生。进一步地，CCL2通过与其受体CCR2结合，激活神经免疫细胞，诱导神经炎症，进一步加剧焦虑行为。
更让人振奋的是，潘凯俊在人类大脑中发现了类似的情况。2021年12月的一个深夜，潘凯俊照例总结当天的实验结果，并计划第二天的实验安排。检索信息时，他突然发现了一个新上传的数据集。数据集是由一位英国科学家提供的，里面附有6例糖尿病患者以及5例正常人在去世后捐献的大脑样品数据。
潘凯俊第一时间把数据集下载下来并进行分析，发现TonEBP在糖尿病患者的神经元里显著上调。潘凯俊忍不住拍桌子，兴奋地叫起来，“对上了！和小鼠数据完全一致！”
“真的比中了什么大奖还激动。”潘凯俊笑道。
潘凯俊正在观察细胞
考虑到传统治疗焦虑的药物可能会对血糖水平和体重控制产生不利影响，不适宜糖尿病患者使用，研究团队也在寻找潜在的药物分子。他们发现，CCR2拮抗剂INCB3284颇具潜力。但它透过血脑屏障的能力较弱，有待进一步优化。“INCB3284是一种在临床试验中已进入临床II期的药物，有了这个母核以及前期的铺垫，相信可以大幅缩短临床前的时间。”潘凯俊说道。
目前，团队已在筹划下一阶段的工作。一个方向是将CCL2机制向抑郁症、精神分裂症等精神疾病中延伸；另一个是结合人类数据进行前瞻性标志物探索，以期在临床干预中发挥作用。
毕业前夕，期刊编辑要求补实验
今年1月份，正值春节假期，团队收到了编辑新的修改意见。望着那一页实验计划清单，潘凯俊颇有些头疼。
别的都好说，其中有一项，编辑认为当前使用的脑区定向的病毒干预实验证据不够充分，需要补充转基因小鼠的实验进行说明。要知道，做小鼠实验最快也需要半年时间，而潘凯俊今年6月就要毕业了，如果届时论文还未见刊，势必要多经历一番曲折。
“我们第一轮补实验的时候，因为要补小鼠实验，整整花了8个月时间。”潘凯俊回忆道。
在探究CCL2的细胞来源时，团队最开始采用的是CCL2全身敲除的糖尿病小鼠模型。尽管在小鼠中观察到了焦虑行为减弱的情况，但审稿人认为不够精确，追问“如何证明CCL2来源于神经元”。
这是在2023年年底，距离潘凯俊离开上海药物所还剩一年半。如果按照一般实验流程，光前期养小鼠就要花6~12个月时间。
潘凯俊心怀忐忑地向李佳表达了自己的担忧：“我希望能在6到8个月的时间内完成实验的补充工作，否则可能会对我的毕业造成影响。”
李佳拍拍潘凯俊的肩膀，告诉他不用担心，并为他提供了一笔“加急”经费，用于一次性购买实验所需的神经元特异性敲除小鼠模型。
“李老师不仅仅是我的导师，也是一位有情怀、愿意提携晚辈的长者。他从来不把学生当成科研流水线的‘工具’，而是把我们视为未来的科研合作者来培养。”回忆起这件事，潘凯俊心中依然充满了感激。
李佳（左）和潘凯俊
但第二轮修改，即便按照这个策略，也来不及补实验了。要说不担心，是不可能的。李佳和臧奕都十分理解潘凯俊的担忧，一边鼓励他，一边出谋划策。甚至年三十当天，臧奕还专门找潘凯俊沟通。
幸运的是，最后他们顺利把编辑说服了。一方面，他们充分认可了编辑建议的科学性；另一方面，结合实验室的数据以及学界已发表的文献作为佐证，他们强调脑区定向的病毒干预方法能够说明实验结论。
“也正是在这些来来回回的过程中，我学会了和编辑以及审稿人交流。”潘凯俊笑道，“正如我们研究所关注的，沟通过程中的情绪价值也非常重要。”
3月17日，论文正式被接收，潘凯俊心中的石头也落了下来。这项几乎伴随他整个研究生生涯的工作，陪着他一起“毕业”了。
抓住科研中的小确幸
在潘凯俊考虑毕业去向时，李佳和潘凯俊再一次坐下来认真聊了一下。李佳很看好这个踏实做事的年轻人，鼓励他继续做科研，将现有的工作进一步推进下去。
但潘凯俊坦陈了自己对产业界的向往。在实验室做基础研究，常常会面临“做得很深但离应用还很远”的现实，在药企“能用起来”的感觉让潘凯俊很有动力。“我的性格也比较适合目标导向型的工作节奏，和产业界更为适配。”潘凯俊说。
李佳（左）和潘凯俊在毕业典礼上的合影
7月，潘凯俊正式加入深圳的一家药企，从事心脑疾病领域临床前研发的项目管理工作。这里离他的老家广西梧州不远，也能让他更真切地了解新药研发的整个流程。
尽管离开了上海药物所，但在实验室的点点滴滴，是让他未来能够走得更远的基础。
潘凯俊用“既有压力，也有温度”形容实验室的氛围。新药研发关乎民众的生命健康，这里的每个人都有着自己的理想和“战斗目标”，加班加点赶实验、分析数据、读文献可谓家常便饭。
但同时，课题组也充满了对“人”的关怀。“比如我们有‘周五小组会’，除了科研进展，也会聊聊各自的困惑和生活。”潘凯俊表示。
而这种关怀，更多地体现在日常的点滴中。
大四来实验室实习的第一天，潘凯俊生怕做错，在操作台前站了半个小时不敢动手。臧奕刚好路过，微笑着告诉他：“别怕错，科研就是从不断试错中走出来的。”潘凯俊一下子放松了下来，也第一次意识到，科研从来都不是孤军奋战。
由于刚开始不熟悉行为学实验，小鼠总是不配合潘凯俊做实验。博士后纵海潮耐心教他怎么从细节着手，消除小鼠的戒备心。“你得让它们把你当成环境的一部分，而不是突然出现的‘威胁’。”纵海潮的这句话，让潘凯俊切实感受到何谓对实验动物的尊重。
还有一次，潘凯俊拿着糟糕的数据向李佳汇报。正当他准备迎接一场“暴风骤雨”时，李佳却宽慰他，实验做不好没关系，关键是要搞清楚它为什么没做好，然后认真帮他分析原因、梳理整个实验流程。
潘凯俊在做实验
“我在课题组最大的收获，不是某一个成果，而是思维方式和科研习惯的转变。”潘凯俊眼中带着笑意，“回想起来，做科研虽然很难但特别温暖。在这个团队里，每次快坚持不下去的时候，总有人拉我一把、陪我一起走。”
相关论文信息：
https://doi.org/10.1038/s42255-025-01281-2
文中图片均由受访者提供
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