研究发现热量限制可诱发线粒体DNA缺失的神经退行
近日，中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员刘兴国团队联合暨南大学教授陈功团队，研究揭示了热量限制可通过调控内质网-线粒体接触导致钙超载，进而引发线粒体DNA缺失的神经元退行，这会导致个体早期运动功能障碍，加速癫痫进展并加重神经退行性病变。相关成果发表于《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）。
线粒体DNA突变或缺失是癫痫、神经退行性疾病等多种脑疾病的重要遗传基础，但因缺乏合适的动物和细胞模型，相关发病机制研究与靶向治疗开发受限。此前，热量限制在神经疾病中展现出抗癫痫、减少神经变性等保护作用，但其是否适用于线粒体相关神经疾病尚未可知。
热量限制通过改变内质网线粒体钙转移诱导线粒体DNA缺失的神经元退行。研究团队供图
研究团队首先通过PHP.eB将单纯疱疹病毒1型蛋白UL12.5递送到小鼠脑内，特异性诱导脑内线粒体DNA缺失。结果显示，该模型小鼠出现明显癫痫样发作、脑电活动增强等典型线粒体癫痫表型。在机制研究中，团队构建了线粒体DNA缺失的人源诱导多能干细胞来源神经元模型，发现模拟热量限制的2-脱氧葡萄糖（2-DG）处理会诱导线粒体DNA缺失神经元退行，表现为细胞活力下降、突触标记物减少、轴突断裂等。
超分辨成像与钙成像显示，2-DG处理下线粒体钙超载且内质网钙库耗竭。而使用胞内钙螯合剂和内质网钙通道抑制剂可显著逆转神经元退行，证实该过程依赖于异常增强的内质网-线粒体钙转移。体内实验进一步发现，禁食会显著加剧线粒体DNA缺失小鼠的癫痫与神经炎症，而内质网钙通道抑制剂2-APB干预能缓解这一情况。
“内质网-线粒体接触的距离20纳米，通过两个通道RyR、IP3R把钙离子从内质网传给线粒体，调控能量的产生；而接触距离的异常缩短，使钙转运失控过载驱动神经元退行。”论文通讯作者刘兴国表示，该研究首次构建了线粒体癫痫的人源神经元细胞与小鼠双模型，揭示了热量限制条件下内质网与线粒体间钙转移异常引发神经退行的新通路，为理解线粒体癫痫病理机制提供了重要基础，也为精准营养干预和新药开发提供了理论依据与实验工具。
该研究还对线粒体相关疾病患者“限制饮食热量”的临床干预方案发出警告。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41380-025-03069-y
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