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蛋白基水凝胶微针，婴幼儿血管瘤治疗新突破

科学网

发布时间：2025-06-12 09:37:04 130次浏览

婴幼儿血管瘤（IH）是婴幼儿最常见的血管肿瘤，头部、面部等关键部位的病灶易引发溃疡、瘢痕及功能障碍，需早期干预。目前临床常用的局部噻吗洛尔（TIM）治疗存在透皮效率低（仅 10-20% 药物穿透皮肤）、用药频率高（每日 3 次）、疗效不稳定等问题。传统透皮贴剂、乳膏等因皮肤屏障限制，难以维持有效药物浓度，而口服普萘洛尔虽有效但存在全身毒性风险（如肾损伤、中枢神经系统副作用）。因此，开发高效、低毒的局部给药系统是 IH 治疗的关键突破方向。

01创新技术：蛋白基水凝胶微针的双重优势

温州医科大学南开辉/李玲琍教授、国科温州研究院王磊副研究员、温医附二院林孝坤联合团队，在《Materials Today Bio》发表题为 “Transdermal delivery of timolol maleate using hydrogel microneedles for the treatment of infantile haemangiomas” 的研究，开发了牛血清白蛋白甲基丙烯酸酯（BSAMA）水凝胶微针系统（BSAMA-TIM-MNs），结合微针的透皮优势与水凝胶的缓释特性，为 IH 治疗提供了新策略。

研究采用牛血清白蛋白甲基丙烯酸酯（BSAMA）作为载药针尖材料，通过光固化反应形成具有生物相容性的水凝胶结构，其分子骨架保留天然蛋白特性，代谢产物为天然氨基酸，且无明显细胞毒性。该微针系统的阳模是由摩方精密微纳3D打印系统：nanoArch? S130（光学精度：2 μm）制备而成。其针尖设计为金字塔形，尖端直径10 μm、高度 600 μm，通过高精度 PDMS 模具结合真空抽滤与紫外固化工艺成型，确保针尖锐利且结构均匀。基底材料选用聚乙烯醇（PVA），经干热退火处理增强物理交联，赋予微针贴片柔韧性，可适配皮肤曲面。制备流程中，先将 BSAMA 与噻吗洛尔（TIM）混合液注入负型模具，紫外固化形成载药针尖，再覆盖 PVA 溶液干燥成型，最终得到 15×15 阵列的微针贴片（图1）。

图1. BSAMA-TIM-MNs的制备与表征。

通过 Franz 扩散池模拟皮肤渗透，BSAMA-TIM-MNs 在 72 小时内累计释放 69% 药物，释放模式呈现 “慢 - 快 - 慢” 特征，初期依赖水凝胶溶胀扩散，后期通过 BSAMA 降解持续释药，确保病灶部位药物浓度稳定。力学测试显示，微针尖端可穿透裸鼠皮肤形成规则微通道，H&E 染色证实穿刺深度约 200-300 μm，且表皮无明显炎症反应或组织损伤。体外细胞毒性实验中，BSAMA 提取物与 L929 细胞共培养 5 天，细胞存活率始终＞95%，活 / 死染色显示细胞形态正常，证实材料生物相容性优异。此外，药物稳定性实验表明，微针在 - 20℃、4℃、25℃储存 30 天后，TIM 保留率均超 95%，满足临床储运需求（图2）。

图2. BSAMA-TIM-MNs的释药性能测试。

为评估微针治疗效果，研究通过在 4-5 周龄裸鼠背部皮下注射人源血管瘤内皮细胞（HemECs）与脐静脉内皮细胞（HUVECs）混合悬液，构建 IH 模型。注射后 3 天可见荷瘤形成，15 天时平均体积达 61.29±23.84 mm3，免疫荧光染色显示病灶中 CD31（血管内皮标志物）与 GLUT-1（血管瘤特异性标志物）表达阳性，证实造模成功。实验将裸鼠随机分为对照组、传统 TIM 外用组、空白微针组（BSAMA-MNs）与载药微针组（BSAMA-TIM-MNs），其中载药组每 3 天更换微针贴片，其余组按临床常规频率给药，为后续体内疗效评估提供标准化模型基础（图3）。

图3. 裸鼠背部皮下注射细胞混合悬液建立IH模型。

体内实验显示，BSAMA-TIM-MNs 治疗 2 周后，裸鼠 IH 体积较对照组减少约90%，显著优于传统TIM 外用组（体积减少约45%）。肿瘤组织H&E 染色表明，载药微针组血管密度明显降低，大量脂肪细胞替代异常增生的血管组织，而传统 TIM 组仍可见密集微血管。免疫荧光与 Western blot 结果显示，载药微针组 GLUT-1 表达水平较对照组下调 40%，提示其可有效抑制肿瘤代谢活性（图4）。

图4. 异种血管瘤移植的体内抗肿瘤作用。

安全性方面，治疗期间各组裸鼠体重无显著差异，心、肝、肾等脏器H&E 染色未见结构异常，血液生化指标（AST、UA）均在正常范围，证实微针系统无全身毒性。此外，微针穿刺部位皮肤无溃疡或出血，进一步验证了其在婴幼儿敏感皮肤应用的安全性与可行性（图5）。

图5. 异种血管瘤小鼠体内毒性分析。

02学术价值：从机制到临床的转化潜力

该研究首次将蛋白基水凝胶微针应用于 IH 治疗，解决了传统疗法的三大瓶颈：

1）透皮效率低：微针突破角质层屏障，药物皮肤沉积量提升 3 倍；

2)用药频率高：贴片每 3 天更换一次，较每日 3 次用药显著提升依从性；

3)全身毒性风险：局部缓释避免口服药物的系统性暴露。

03未来展望

团队计划开展临床前药代动力学研究，优化微针尺寸与药物负载量，并探索联合激光治疗等多模态策略，以提升复杂病灶的疗效。为进一步提高微针结构制备的高精度、高公差控制、高稳定性，研究团队采用摩方精密微纳3D打印设备完成实验所需结构。该技术为透皮给药领域提供了可推广的材料设计思路，有望推动“精准局部治疗” 在儿科的应用。

原文链接： https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2025.101752

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