4厘米小鱼藏"不死之心"
在中国海洋大学海洋生物多样性与进化研究所的实验室，一群蓝银相间的热带淡水鱼正在透明实验水箱中游弋。这群看似十分普通、身形纤细、最长不过4厘米的观赏鱼，就是中国海洋大学教授苏颖和赵龙团队长期研究的核心对象——斑马鱼。
心脏是生命的永动机，和大多数成年哺乳动物一样，人的心肌细胞一旦受损或缺失便难以补充、修复。可神奇的是，斑马鱼却拥有一个可再生的心脏。
“它们的心脏可在损伤后通过一系列细胞生物学事件来生成新的心肌细胞及其他类型的心脏细胞，实现结构和功能的完全恢复。”赵龙向《中国科学报》介绍道，“解析再生过程的细胞动态与分子调控网络，被视为破解心脏再生医学难题的关键突破口。”
近5年时间，为了揭开这个心脏再生的奥秘，中国海洋大学团队联合青岛华大基因研究院潜心绘制了斑马鱼心脏再生单细胞与时空转录组图谱。研究成果于近日发表在国际学术期刊《自然—通讯》，并被选为重点推荐文章，编入《临床与转化研究》特刊。该成果开创性地揭示了心脏再生的分子机制，被国际同行评价为"再生医学领域的重要突破"。
3D心脏影像
斑马鱼心脏再生过程的单细胞与时空转录组图谱构建
发现斑马鱼拥有心脏再生的“超能力”
在心脏疾病研究领域，哺乳动物模型是主流。
“斑马鱼这种非凡的心脏再生能力在2002年《科学》期刊中被报道后，迅速成为领域的重要范式.”赵龙谈道，“此次研究方向就是基于这20多年研究积累，结合近年飞速发展的空间组学和单细胞组学技术的发展确定的。”
最初接触斑马鱼，是20多年前苏颖和赵龙还在清华园做研究生时。“在导师孟安明院士指导下，我们当时研究斑马鱼的胚胎发育过程，其中就包括心脏的发育。”后来赵龙出国做博后，转向斑马鱼再生方面的研究。
2016年和2019年，苏颖和赵龙先后入职中国海洋大学海洋生物多样性与进化研究所，带着几位研究生一起进行心脏再生研究。
团队成员用剪刀切除斑马鱼20%左右的心室部分，或是用液氮局部冷冻损伤心脏（模拟人类心肌梗死）后，再将这些心脏受损的斑马鱼放回养殖系统正常饲养。一段时间后，他们发现，前者被切除的心室可以重新长出，并完全恢复了心脏结构和功能，后者的心脏经过更长的时间也同样能完成再生并恢复如初。
这种再生能力，正是人类心脏缺失的“超能力”。
为了更加透彻地了解这种“超能力”，苏颖和赵龙进一步明确了研究内容：完成从时间尺度和空间尺度上对斑马鱼心脏再生全过程的、全器官层面的细胞动态与基因表达变化情况的系统刻画。
赵龙介绍道：“随着现代组学手段的飞速发展，我们具备了条件进行这样的尝试。”就此，他们逐渐走上了对斑马鱼心脏再生的“超能力”探索之路。
团队成员做实验
揭开心脏再生的时空密码
2020年左右，空间转录组技术得到蓬勃发展。在华大基因研究院的支持下，项目从2021年开始进行初步技术摸索，后续陆续产出了各个时间点的多组学数据，到2023年正式进入集中研究阶段。
“我们的研究分三步：厘清斑马鱼心脏损伤前后细胞类型及其分子特征—刻画这些细胞在关键时间点出现的变化，找出对心脏再生特别重要的细胞类型和基因，探究其功能和生物学运行机制。”苏颖向《中国科学报》介绍。
研究中，团队借助空间转录组（Stereo-seq）和单细胞转录组（scRNA-seq）这两项“黑科技”，首次构建了斑马鱼心脏再生全过程全器官的，包含时间和空间维度的，高分辨率细胞与基因表达动态图谱。
这就像给心脏做了一个动态的“3D基因地图”，不仅能知道损伤修复过程中有哪些细胞和基因活跃或沉默，还能精确定位它们发生这些变化的时间和位置。
令人振奋的是，团队依照图谱，结合分子、细胞实验，锁定了一个名为tpm4a的关键基因。巧合的是，这个tpm4a基因恰巧是赵龙的博士论文研究对象，他当时已经解析了其在胚胎期心脏发育中的功能。
团队迅速从孟安明院士那里要来了这个突变体品系，通过分析发现，心脏受损后降低该基因的活性，斑马鱼的新生心肌细胞再分化功能显著下降。这样，经过了10余年，团队对tpm4a在心脏中的功能认识，实现了从发育到再生的一个闭环。
为了更直观地展示心脏再生过程，研究团队用研究数据构建了具有时间序列的虚拟三维斑马鱼心脏，首次让斑马鱼心脏再生过程中细胞类型、基因表达的时空演变规律拥有了一种数字化呈现，这些数据也被收录到公共平台，供领域内研究人员随时使用，为再生医学研究提供了强大工具与资源支撑。
最终，他们的这一成果发表于国际学术期刊《自然—通讯》，并被评价为“再生医学领域的重要突破”。
中国海洋大学团队合影
心脏也能“长回来”？
科研探索永无止境。有了海量的数据支撑，苏颖和赵龙的课题组也明确了下一步研究工作的重点——有目的性地对数据进行深入发掘和分析，从中提炼出高价值的信息，并在实践中证明重点细胞类型和基因的功能与机制。
科研突围，距离“人类心脏再生”还有多远？苏颖和赵龙对实验室初创时期的困难历历在目。当时，团队里几位研究生都是刚接触再生生物学的新人，生物信息学基础薄弱、心脏再生领域知识匮乏……面对心脏再生领域最前沿的时空组学技术研究，他们只能硬着头皮，一边学习新知识，一边尝试分析数据、摸索研究方法。
论文第一作者、海大博士生芦美娜对记者回忆说：“当时遇到最棘手的问题，是把数据分析和相关科学问题结合起来。这不仅需要掌握复杂的分析技术，还得熟悉大量相关的专业知识。”
为攻克这个难关，课题组所有人都大量阅读相关文献，从文献洪流中打捞出有用的内容。
论文另一位共同第一作者、海大博士生张雪娇负责空间转录组的制样，尤其是在构建3D心脏样品中，需要将一个心脏通切成连续的近200片切片。更困难的是为了最大限度利用空转的芯片，需要在每一张芯片上贴上6-9张心脏切片。由于切片位置不可二次调整，当时刚入学半年还是研一的张雪娇反复练习1个多月，最终成功实现191片心脏切片的零失误切割，且全部精准贴在空转的芯片上。
在论文作者列表里，中国海洋大学与华大基因团队的深度合作赫然在目。海大研究团队负责科学问题提出、整体研究方向把控、部分数据的处理以及全部的实验验证；华大团队，尤其是厉磊和郭立东两位博士高效出色地完成了数据处理分析工作和三维心脏的构建。通过双方的资源与技术互补，通力合作完成了这一研究。
对于整个团队来说，发现tpm4a在心脏再生中的功能只是开始。有些动物的心脏在受伤后能自己长好，比如成体斑马鱼和出生后1天的小鼠，但出生8天后的小鼠和人类这些的心脏却不行。通过对比这两组心脏修复过程，他们找到了两个可能直接关联心脏可再生能力的关键基因——ifrd1和atp6ap2。这些基因的发现“为临床心血管疾病治疗研究提供了潜在的靶标”，也提示后续或许可以通过药物等方式“激活”人类心脏中类似的修复基因，让受损心脏实现再生。
“我们希望进一步挖掘鉴定更多潜在功能基因和细胞类型，重点关注这些基因与细胞的功能分析与机制研究。”赵龙说，“针对这些基因进行功能研究，寻找并鉴定可能的提高心脏再生能力的靶标，助力心脏再生医学的发展。”
论文相关信息：
https://doi.org/10.1038/s41467-025-59070-0
（受访者供图）
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